8月5日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所李虹研究組與復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胡博團(tuán)隊(duì)合作，在Cell Reports Medicine期刊發(fā)表了題為"Computational Framework for Prioritizing Candidate Compounds Overcoming the Resistance of Pancancer Immunotherapy"的研究論文。該研究開發(fā)了一個(gè)數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的計(jì)算方法IGeS-BS，可推薦與免疫治療協(xié)同增效的化合物，為開發(fā)聯(lián)合用藥方案和克服免疫治療耐藥提供了新思路。
癌癥具有高度異質(zhì)性，基于分子組學(xué)預(yù)測藥物響應(yīng)是癌癥精準(zhǔn)治療的重要任務(wù)之一。前期李虹研究組對藥敏預(yù)測的深度學(xué)習(xí)算法進(jìn)行了綜合評測（Brief Bioinform?2023, 24(1):bbac605）、開發(fā)了預(yù)測單藥響應(yīng)的遷移學(xué)習(xí)算法DiSyn（J Pharm Anal 2025,15(6):101128）、開發(fā)了預(yù)測藥物組合協(xié)同效應(yīng)的算法JointSyn（Bioinformatics?2024, 40(10):btae604），這些方法主要適用于化療或靶向治療藥物。近幾年，免疫治療特別是免疫檢查點(diǎn)阻斷（Immune Checkpoint Blockade, ICB）療法，已成為腫瘤治療領(lǐng)域的革命性突破。然而，臨床實(shí)踐中普遍存在的耐藥性問題嚴(yán)重制約了其治療效果。ICB療法與化療或靶向治療的聯(lián)合使用已成為克服免疫治療耐藥性的重要途徑，但目前聯(lián)合用藥方案主要依賴經(jīng)驗(yàn)篩選。
針對此問題，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地開發(fā)了名為IGeS-BS的計(jì)算框架。該研究整合分析了公開數(shù)據(jù)庫和文獻(xiàn)中近千例免疫治療患者的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，鑒定出33個(gè)可穩(wěn)定預(yù)測免疫治療療效的腫瘤微環(huán)境特征（IGeS）；進(jìn)而基于化合物擾動(dòng)前后的轉(zhuǎn)錄組設(shè)計(jì)打分函數(shù)評估化合物對IGeS表達(dá)水平的影響，該打分函數(shù)的得分反映了化合物提高免疫治療療效的可能性，得分越高的化合物越可能與ICB治療聯(lián)用達(dá)到更好的治療效果。研究團(tuán)隊(duì)將IGeS-BS用于13種癌癥，繪制了包含萬余種化合物的免疫療效增強(qiáng)圖譜，成功篩選出具有協(xié)同增效作用的候選化合物。實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證表明，兩個(gè)高得分化合物SB-366791和CGP-60474顯著逆轉(zhuǎn)了抗PD-1治療耐藥。此外，SB-366791和mitoxantrone與PD-1抑制劑聯(lián)用顯著改善了肝癌、結(jié)腸癌、肺腺癌的治療效果。這項(xiàng)研究為免疫治療聯(lián)合用藥提供了一個(gè)計(jì)算預(yù)測框架，隨著化合物或藥物擾動(dòng)數(shù)據(jù)的增加，IGeS-BS能更準(zhǔn)確地篩選可提高免疫治療療效的化合物或藥物，推動(dòng)免疫治療聯(lián)合用藥新方案的發(fā)現(xiàn)。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士后馮方尤敏、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院何天、中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所副研究員林平、上海市老年醫(yī)學(xué)中心胡進(jìn)武為該論文的共同第一作者，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所李虹研究員和復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胡博副研究員為該論文的共同通訊作者。該項(xiàng)工作得到國家自然科學(xué)基金、上海市自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院青促會和上海市“揚(yáng)帆計(jì)劃”等項(xiàng)目資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102276
圖：免疫治療聯(lián)用藥物篩選的計(jì)算方法和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證
推送單元：李虹研究組、科技規(guī)劃與任務(wù)處
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