6月18日，中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所呂偉研究組聯(lián)合國內(nèi)外合作者，在Nature Immunology期刊在線發(fā)表題為“CARD11 signaling regulates CD8??T cell tumoricidal function”的研究論文。該研究利用免疫缺陷患者來源的T細胞受體（T cell receptor，TCR）信號蛋白CARD11突變體，通過構(gòu)建Card11不同基因突變型小鼠，揭示了TCR信號通路強度與腫瘤中T細胞耗竭性分化的關(guān)系。首次闡明了腫瘤內(nèi)持續(xù)TCR刺激誘導(dǎo)的T細胞耗竭并非其抗腫瘤功能的喪失，而是對異質(zhì)性腫瘤識別的缺陷。這也提示：調(diào)控CARD11介導(dǎo)的TCR信號強度，能夠改變腫瘤微環(huán)境中抗腫瘤CD8??T細胞的克隆多樣性，增強抗腫瘤免疫應(yīng)答，為癌癥免疫治療提供了新思路。
CD8? T細胞在腫瘤微環(huán)境中受到持續(xù)的腫瘤抗原刺激，從而分化成耗竭性CD8? T細胞（exhausted CD8? T cells, Tex）。一直以來，耗竭性分化被認為是導(dǎo)致腫瘤逃逸免疫監(jiān)視的重要因素。然而，近年來研究也表明，Tex仍具有一定的抗腫瘤能力，但其功能受到腫瘤抗原性低及多種免疫抑制性受體的制約。因此，深入探索Tex分化的分子機制，對開發(fā)更有效的腫瘤免疫治療策略具有重要意義。
為此，研究人員基于攜帶多種CARD11突變的轉(zhuǎn)基因小鼠建立腫瘤模型，發(fā)現(xiàn)CD8? T細胞中TCR下游CARD11信號強度過高阻滯了CD8? T細胞在腫瘤微環(huán)境中的耗竭性分化；相反，相對溫和的TCR信號強度反而促進了Tex在腫瘤中的分化和積累。研究團隊進一步分選小鼠及人非小細胞肺癌（NSCLC）腫瘤組織中浸潤的CD8? T細胞進行體外殺傷實驗，證實了Tex擁有強大的腫瘤細胞殺傷功能。然而，對Tex進一步進行的單細胞TCR測序發(fā)現(xiàn)，Tex群體呈現(xiàn)出高度寡克隆化特征，其TCR免疫組庫的多樣性顯著受限，這意味著Tex只能識別非常有限的腫瘤抗原。由于腫瘤持續(xù)突變和進化導(dǎo)致的抗原逃逸，Tex最終無法有效清除腫瘤。最后，研究人員還進一步闡明了CARD11這一骨架蛋白通過感受上游TCR信號強度來調(diào)控TCR復(fù)合體在胞內(nèi)運輸與降解，從而決定了CD8??T細胞的分化命運。該研究首次通過揭示TCR信號強度與Tex分化的負相關(guān)性，證明了腫瘤抗原識別多樣性受限是Tex無法清除腫瘤的關(guān)鍵原因。
中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所呂偉研究員，美國國立衛(wèi)生研究院Michael J Lenardo研究員，上海交通大學醫(yī)學院上海市免疫學研究所張燕研究員，首都醫(yī)科大學北京兒科研究所張鵬研究員，上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院李鶴城教授為文章的共同通訊作者。中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所胡榆博士，趙其凡博士，博士研究生覃應(yīng)全，上海交通大學醫(yī)學院上海市免疫學研究所梅頌博士為論文共同第一作者。該研究得到國家自然科學基金委原創(chuàng)項目以及中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所-上海交通大學醫(yī)學院協(xié)同創(chuàng)新中心的支持。
文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41590-025-02192-w
圖：TCR信號通路強度與腫瘤中T細胞耗竭性分化的關(guān)系
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