中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所、西南醫(yī)科大學(xué)首次解析調(diào)控巨噬細(xì)胞激活與2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的新機(jī)制，揭示了CREB/ATF堿性亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子CREBZF在調(diào)控慢性炎癥及胰島素抵抗中的作用機(jī)理，為探索“巨噬細(xì)胞-脂肪細(xì)胞”對話機(jī)制及臨床2型糖尿病的診治提供了新思路與潛在策略。該研究成果于2024年1月29日在國際學(xué)術(shù)期刊Advanced Science在線發(fā)表。
2型糖尿病在世界范圍內(nèi)廣泛流行，且患病率仍在持續(xù)升高。伴隨巨噬細(xì)胞積聚和活化的慢性脂肪組織炎癥與人類胰島素抵抗和2型糖尿病的發(fā)病密切相關(guān)，但是，其中的具體發(fā)病機(jī)制尚不明確。近年來，李于研究組發(fā)現(xiàn)CREBZF在脂質(zhì)合成代謝、脂肪肝、肝纖維化、非酒精性脂肪性肝炎，以及肝損傷或肝切除誘導(dǎo)的肝臟組織再生方面發(fā)揮重要作用（Hepatology?2018/2020/2023, Diabetes?2021）。作為新型營養(yǎng)感應(yīng)因子，CREBZF在免疫細(xì)胞與慢性炎癥中的作用尚未可知。
為進(jìn)一步探究CREBZF在免疫細(xì)胞中的潛在作用，研究人員利用CREBZF巨噬細(xì)胞特異性敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)CREBZF巨噬細(xì)胞特異性敲除可顯著緩解脂肪組織慢性炎癥反應(yīng)與胰島素抵抗，從而證實(shí)CREBZF在調(diào)控2型糖尿病發(fā)病過程中起重要作用。研究人員進(jìn)一步通過ChIP-seq、RNA-seq等多組學(xué)聯(lián)合分析，發(fā)現(xiàn)CREBZF通過與IκBα競爭性結(jié)合p65來促進(jìn)NF-κB信號通路過度激活，從而加劇炎癥發(fā)生。聯(lián)合細(xì)胞共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)CREBZF通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞向經(jīng)典激活M1表型極化，以阻礙脂肪細(xì)胞響應(yīng)胰島素信號。此外，研究人員通過高通量的藥物篩選平臺，發(fā)現(xiàn)溴隱亭能夠抑制巨噬細(xì)胞中CREBZF活性，并顯著抑制高熱量飲食誘導(dǎo)的促炎表型并改善機(jī)體代謝功能紊亂。在臨床脂肪組織樣本中也發(fā)現(xiàn)CREBZF高表達(dá)，且與促炎相關(guān)基因表達(dá)和胰島素抵抗呈正相關(guān)。
該研究揭示轉(zhuǎn)錄因子CREBZF通過調(diào)控NF-κB信號通路，進(jìn)而加重慢性炎癥和胰島素抵抗的分子機(jī)制。提示CREBZF可能是介導(dǎo)肥胖相關(guān)慢性炎癥、系統(tǒng)性胰島素抵抗和2型糖尿病的關(guān)鍵因子。同時，該研究為通過靶向抑制巨噬細(xì)胞CREBZF防治2型糖尿病提供新思路與潛在策略。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所李于研究員、崔奧媛副研究員，西南醫(yī)科大學(xué)張春祥教授為本論文通訊作者。中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士研究生劉雨笑、蘇維彤和劉正帥為本論文共同第一作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金委、國家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、上海市市級重大專項(xiàng)、代謝性血管疾病四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題的資助，同時得到中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所所級公共技術(shù)中心的支持。
研究論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202306685
巨噬細(xì)胞CREBZF調(diào)控脂肪組織慢性炎癥與2型糖尿病的模式圖
（在肥胖發(fā)生發(fā)展中，巨噬細(xì)胞CREBZF的過度激活通過與IκBα競爭性結(jié)合p65來增加NF-κB信號通路活性，從而加速脂肪組織慢性炎癥反應(yīng)與胰島素抵抗。藥理學(xué)抑制巨噬細(xì)胞CREBZF活性可能是治療2型糖尿病的潛在策略）
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